CADIFA: la carta que pide Brasil.

Qué son el DIFA y la CADIFA.

El DIFA (Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo) es el expediente administrativo y de calidad de un principio activo que el fabricante presenta a la ANVISA. La CADIFA (Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo) es la carta que emite la ANVISA cuando aprueba ese expediente.

Según la propia ANVISA, la CADIFA acredita que la calidad del activo está bien controlada por los ensayos de su especificación. No sustituye al certificado de análisis ni garantiza que un lote concreto cumpla. Tampoco es un certificado de buenas prácticas: la evaluación del DIFA no verifica el cumplimiento GMP.

La carta recoge, entre otros datos, el número y la fecha de emisión, el nombre del activo con su número DCB y CAS, el titular del DIFA, los sitios de fabricación (incluidos los de intermedios y los de micronización, molienda, tamizado, liofilización o esterilización bajo su responsabilidad), la especificación, el envase, las condiciones de almacenamiento, el periodo de reanálisis o caducidad y un campo para la declaración de acceso.

La norma: RDC 359/2020.

La CADIFA la crea la Resolución de Dirección Colegiada RDC n.º 359, de 27 de marzo de 2020, publicada el 1 de abril de 2020 y en vigor desde el 3 de agosto de 2020. Desde entonces, el registro de un medicamento, o un cambio posregistro que incluya o sustituya un activo, solo es posible con una solicitud de CADIFA.

A qué se aplica. A los activos sintéticos y semisintéticos usados en medicamentos nuevos, innovadores, genéricos y similares; también, por ejemplo, a péptidos sintéticos. A qué no. A los activos atípicos (excipientes o ingredientes alimentarios o cosméticos usados como activo) ni a los de productos biológicos, fitoterápicos, medicamentos específicos o dinamizados, ni a radiofármacos. Esos siguen su propia normativa.

Revisa la versión vigente: la RDC 359/2020 ha tenido modificaciones (por ejemplo, la RDC 513/2021) y la ANVISA actualiza su manual y sus preguntas y respuestas. Consulta el texto consolidado antes de presentar.

Quién la pide: el titular del DIFA.

La CADIFA solo la puede solicitar el titular del DIFA: la empresa que conoce todo el proceso de fabricación del activo y bajo cuya responsabilidad se fabrica desde el material de partida. En la práctica es el fabricante del activo, su sede o el holding de su grupo.

• El laboratorio no la pide. Tu laboratorio no presenta el DIFA ni puede completarlo con documentos de terceros. La ANVISA no acepta documentación enviada por otros, por ejemplo por el fabricante de un intermedio.
• Un titular por grupo. La ANVISA sugiere un único titular que represente a todas las plantas del grupo y, si el fabricante no está en Brasil, que se haga representar por una filial o empresa autorizada en el país.
• Cómo lo vincula a tu registro. El titular te da una carta con el número de referencia del DIFA que autoriza su uso en tu solicitud, o una copia de la CADIFA con la declaración de acceso a tu nombre si ya existe. Tú notificas ese número a la ANVISA con los códigos de asunto 11721 (registro) o 11722 (posregistro).
• Quién recibe la respuesta. Las exigencias, aprobaciones y rechazos del DIFA van directamente al titular, no a ti.

Si el expediente tiene partes confidenciales, el DIFA se divide en parte abierta y parte restringida, como un ASMF europeo. La parte abierta debe darte información suficiente para evaluar la calidad del activo y su idoneidad para tu medicamento. Lo comparamos en la guía CEP o DMF.

Qué implica para tu registro.

Para que la ANVISA apruebe el registro o el posregistro asociado, el activo necesita una CADIFA válida y un certificado de buenas prácticas de fabricación del activo (CBPF de IFA) válido. Son dos trámites distintos y los dos dependen del fabricante.

1. Orden recomendado. La ANVISA sugiere pedir primero la CADIFA, después el CBPF del activo (con el número de referencia del DIFA) y por último la petición del medicamento.
2. Sin renovación. La CADIFA no se renueva. Se mantiene válida si el titular presenta los cambios del DIFA durante su ciclo de vida: los de notificación anual, en un plazo de 12 meses desde su implantación; los menores y mayores, antes de implantarlos.
3. Riesgo para tu producto. Si la CADIFA se suspende o se cancela, la ANVISA puede suspender la importación del activo y la fabricación o comercialización de los medicamentos vinculados. Si el CBPF del activo no se emite o se invalida, la CADIFA en análisis puede rechazarse y la ya emitida, suspenderse.

El CEP como vía más corta.

Un CEP no sustituye a la CADIFA, pero puede acortar su análisis. La Instrucción Normativa 289/2024 creó un procedimiento de análisis optimizado para el activo cuando su grado de calidad es idéntico al aprobado por una autoridad reguladora extranjera equivalente.

Para principios activos, la ANVISA reconoce como autoridades de referencia a la EMA, Health Canada, la OMS, la EDQM y la PMDA japonesa. Para la EDQM no hace falta presentar documentación instructoria adicional. El titular lo solicita con una petición específica vinculada a su solicitud de CADIFA.

Si comparas dos fabricantes del mismo activo y solo uno tiene CEP, ese dato pesa en el calendario de tu registro en Brasil.

Cómo elegir proveedor para Brasil.

Antes de elegir fabricante de un activo para un medicamento brasileño, confirma por escrito su situación ante la ANVISA. Un buen precio no sirve si el activo no puede entrar en tu registro.

• ¿Tiene CADIFA para este activo y este grado? Pide copia y comprueba que los sitios de fabricación y el grado (por ejemplo, micronizado) coinciden con lo que vas a comprar.
• Si no la tiene: ¿se compromete a presentar el DIFA? ¿Tiene representante en Brasil? ¿Tiene CEP para optar al procedimiento optimizado?
• CBPF del activo: si lo tiene vigente o, si no, cuándo prevé solicitarlo.
• Nitrosaminas: la ANVISA espera la evaluación de riesgo en la sección 3.2.S.3.2 del DIFA y remite a su Guía 50. Ver nitrosaminas.
• Gestión de cambios: compromiso de presentar los cambios del DIFA a tiempo y de avisarte, porque afectan a tu registro.

Isomara trabaja con fabricantes GMP de activos como la amoxicilina, la azitromicina o la metformina. Para un cliente en Brasil, preguntamos al fabricante por su CADIFA, su CBPF y su CEP antes de cotizar y te pasamos sus respuestas por escrito.