Nitritos en excipientes: el otro origen de las nitrosaminas.

La nitrosamina que se forma en tu planta.

Una nitrosamina necesita dos cosas: una amina que se pueda nitrosar y un agente nitrosante. En la síntesis del activo, el agente suele ser un reactivo, como el nitrito sódico. En el medicamento terminado, lo habitual es que sea el nitrito que traen como impureza los excipientes. Si el activo tiene una amina secundaria o terciaria, o la tiene alguna de sus impurezas o productos de degradación, en medio ácido puede reaccionar con ese nitrito y formar una nitrosamina relacionada con el activo (NDSRI).

La FDA lo dice sin rodeos en su guía de septiembre de 2024: los niveles altos de NDSRI se asocian sobre todo al medicamento y no al activo, porque casi siempre nacen de la reacción entre el activo y el nitrito presente en la fórmula. Por eso pueden aparecer en la fabricación y seguir creciendo durante la vida útil. Un CoA del activo sin nitrosaminas no protege tu producto.

No hace falta que la amina sea el propio activo. La FDA pone el ejemplo de la dimetilamina: si queda como impureza en el activo y llega a la fabricación del comprimido, puede reaccionar con el nitrito de los excipientes y formar NDMA. Es una de las razones por las que el clorhidrato de metformina, que se sintetiza a partir de dimetilamina, se vigila tanto.

La EMA añade una advertencia que conviene leer dos veces: la nitrosamina del activo puede superar su ingesta aceptable aunque el nitrito de los excipientes sea muy bajo. El riesgo depende también de cuánto pesa cada excipiente en la fórmula.

Una cuenta rápida: de ppm a nanogramos.

Una ppm parece poco. Hagamos la cuenta con un comprimido de 500 mg que contiene, en conjunto, 1 µg de nitrito por gramo:

• Nitrito por comprimido: 0,5 g × 1 µg/g = 500 ng, unos 10,9 nanomoles.
• Nitrosamina posible si reaccionara todo: con una NDSRI hipotética de 300 g/mol, unos 3 260 ng.
• Límite de esa NDSRI si la categoría CPCA la coloca en la 2: 100 ng al día. Bastaría con que reaccionara un 3 % del nitrito para alcanzarlo con un comprimido diario. En la categoría 1 (18 ng al día, según la EMA), algo más del 0,5 %.

Nunca reacciona todo el nitrito: la conversión depende del pH, de la humedad, del proceso y de la temperatura de almacenamiento. Pero la cuenta enseña por qué el margen es estrecho y por qué las autoridades piden estudiar la estabilidad del producto terminado y no solo sus materias primas. Las categorías y la forma de pasar de ng al día a ppm están en la guía de nitrosaminas.

Cambia por excipiente, por proveedor y por lote.

El análisis de la base de datos de Lhasa, publicado en el Journal of Pharmaceutical Sciences en 2023, llegó a tres conclusiones que sirven para comprar:

1. El nitrito medio y su variación entre lotes son distintos en cada excipiente. No hay un valor de referencia que valga para todos.
2. En formas sólidas, el aporte total lo marcan los excipientes mayoritarios, normalmente los diluyentes. Suelen tener nitrito bajo y estable, pero son la mayor parte del peso del comprimido.
3. El mismo excipiente de proveedores distintos puede tener niveles medios muy diferentes, lo que apunta a diferencias en la materia prima o en el proceso de cada fabricante.

La FDA saca la consecuencia práctica: el programa de calificación de proveedores tiene que tener en cuenta que el nitrito varía entre lotes y puede variar entre proveedores. Cambiar de fabricante de un excipiente, aunque cumpla la misma monografía, es un cambio que puede mover tu perfil de nitrosaminas.

Cómo se mide el nitrito y por qué importa el método.

Medir nitrito a nivel de trazas en un polvo no es trivial. Los laboratorios usan sobre todo tres técnicas: cromatografía iónica con detección conductimétrica, derivatización con reactivo de Griess seguida de HPLC con detector UV, y derivatización con 2,3-diaminonaftaleno seguida de HPLC con fluorescencia.

En 2026, seis laboratorios del consorcio de Lhasa analizaron los mismos lotes de celulosa microcristalina, estearato de magnesio y lactosa, cada uno con su método. En la lactosa los resultados coincidieron. En la celulosa microcristalina no se pudo cuantificar el nitrito por interferencias de la matriz. El estearato de magnesio dio la mayor variación, sobre todo por la forma de extraer el nitrito del polvo. La conclusión de los autores: hace falta caracterizar mejor los métodos, con especificidad, exactitud y precisión.

Para quien compra, esto se traduce en una regla simple: un número de nitrito sin método no se puede comparar con otro. Antes de elegir proveedor por su dato de nitrito, pregunta cómo lo midió.

• Técnica y preparación de la muestra: extracción, uso de ultrasonidos, filtración o centrifugación.
• Límite de cuantificación. «No detectado» sin límite de cuantificación no es un dato.
• Validación: especificidad en esa matriz y recuperación de una muestra enriquecida con nitrito conocido.

Qué pedir al fabricante del excipiente.

1. Nitrito de varios lotes recientes, con método, límite de cuantificación y fecha de análisis. Si también mide nitrato, ese dato. Tres lotes dicen más que una media.
2. El cuestionario de IPEC Federation para evaluar el riesgo de nitrosaminas en excipientes, en su versión 2 (octubre de 2025), cumplimentado y firmado. Lo explicamos en la guía de nitrosaminas.
3. Planta de fabricación del lote que vas a comprar. El dato de nitrito de otra planta del mismo grupo no vale para la tuya.
4. Agua y reactivos del proceso: de dónde sale el agua, cómo se trata y si en alguna etapa hay nitritos, nitratos o aminas.
5. Peróxidos en los excipientes que los controlan, como la povidona, si tu activo puede oxidarse.
6. Compromiso de aviso de cambios de materia prima, de proceso o de planta. Lo que cambia el nitrito es justo eso.

Si el fabricante no mide nitrito por lote, pide al menos muestras de dos o tres lotes para medirlo en tu laboratorio antes de aprobarlo.

Qué puedes hacer en tu fórmula.

La FDA enumera tres estrategias para reducir o evitar la formación de NDSRIs cuando se detectan:

• Elegir excipientes con menos nitrito, mediante la calificación de proveedores y lotes, o cambiar a un excipiente alternativo con niveles más bajos.
• Añadir un antioxidante que inhiba la nitrosación: ácido ascórbico, ascorbato sódico, alfa-tocoferol o galato de propilo. Según la FDA, pequeñas cantidades pueden inhibir de forma significativa la formación de NDSRIs.
• Llevar el microambiente a pH neutro o básico, por ejemplo con carbonato sódico. La reacción ocurre sobre todo en medio ácido.

Cambiar la fórmula es un cambio de registro. En EE. UU., la FDA admite que, para formas orales sólidas de liberación inmediata con activos BCS I, II o III, añadir uno de los antioxidantes que estudió (ácido ascórbico, alfa-tocoferol, galato de propilo o clorhidrato de cisteína) en no más de 10 mg por dosis, o un modificador de pH, pueda justificarse con estudios comparativos de disolución. En tu país, consulta con tu autoridad sanitaria qué tipo de variación supone.

Sobre los límites, la revisión 24 del documento de preguntas y respuestas de la EMA (3 de noviembre de 2026) añade cómo fijarlos cuando la nitrosamina viene de un excipiente: se calcula con la cantidad máxima diaria de excipiente que toma el paciente con la dosis máxima del medicamento, se aplica un único límite a todas las concentraciones salvo justificación, y el control puede ponerse en el excipiente o en el producto terminado. Si se pone en el excipiente, hay que haber descartado antes cualquier otro factor de riesgo en el producto.

Antes de decidir: la evaluación de riesgo es del titular del registro y debe rehacerse cuando cambia un proveedor, un proceso o una fórmula. Comprueba la revisión vigente de los documentos de la EMA y de la FDA, y lo que pida tu autoridad sanitaria.

En qué te ayuda Isomara.

Isomara representa a fabricantes GMP y no compra, almacena ni reenvasa mercancía. Antes de cotizar un excipiente pedimos al fabricante el nitrito de lotes recientes con su método y su límite de cuantificación, el cuestionario de IPEC y la planta que fabrica tu lote, y te lo entregamos junto al resto de los papeles del lote. Si necesitas medirlo tú, te conseguimos muestras de varios lotes del mismo grado. La evaluación de riesgo y la decisión sobre tu producto siguen siendo de tu equipo de calidad.