Nitrosaminas: qué pedir al fabricante.

Qué son y por qué importan.

Las N-nitrosaminas son impurezas mutagénicas que pueden formarse cuando una amina secundaria o terciaria coincide con un agente nitrosante, como el nitrito sódico, en una misma etapa de síntesis o durante la fabricación y el almacenamiento del medicamento. La guía ICH M7(R2) las incluye en el «grupo de interés» (cohort of concern): sustancias tan potentes que no se les puede aplicar el umbral genérico de 1,5 µg/día y necesitan un límite propio.

Importan por dos razones. La primera, toxicológica: se controlan a nivel de nanogramos al día porque se consideran carcinógenas probables. La segunda, regulatoria: desde 2019 la EMA, la FDA y la ANVISA exigen al titular del medicamento una evaluación de riesgo documentada, y esa evaluación depende de información que solo tiene el fabricante del activo y, cada vez más, el de los excipientes.

Las fuentes de riesgo que recoge la EMA en su documento de preguntas y respuestas son concretas: disolventes, reactivos y catalizadores recuperados; materiales de partida contaminados; el uso conjunto de aminas y nitritos; aguas tratadas; ciertos materiales de envase; y la reacción del propio activo con nitritos presentes en los excipientes.

Sartanes, ranitidina, metformina: lo que enseñaron.

Tres casos entre 2018 y 2020 cambiaron la forma de evaluar proveedores de activos, y cada uno dejó una lección distinta.

Tras estos casos, las autoridades europeas lanzaron en septiembre de 2019 la «llamada a revisión» para todos los medicamentos con activos de síntesis química: evaluación de riesgo (paso 1), pruebas confirmatorias (paso 2, finalizadas a más tardar el 26 de septiembre de 2022) y cambios en la autorización (paso 3, hasta el 1 de octubre de 2023). La obligación de vigilar el riesgo sigue durante toda la vida del producto.

ICH M7 y los límites: de dónde sale la cifra.

El límite de una nitrosamina es una ingesta aceptable (AI) en nanogramos al día, calculada para un riesgo teórico de cáncer inferior a 1 entre 100 000 con exposición diaria de por vida. Se aplica con los principios de ICH M7(R2) y es el mismo para todas las vías de administración.

Para pasar de ng/día a ppm divides la AI por la dosis diaria máxima del medicamento. Por eso el mismo activo puede tener límites distintos en ppm según la dosis del producto donde se use, y por eso el fabricante del activo no puede darte «el límite»: te da sus datos y tú calculas.

Cuando hay más de una nitrosamina, la EMA admite dos opciones: que el riesgo total no supere el de la más potente, o fijar límites individuales que sumen como máximo ese riesgo. Su documento de preguntas y respuestas trae ejemplos resueltos.

Hasta 2026 el límite tampoco se corregía por duración del tratamiento. La revisión 24 del documento de preguntas y respuestas de la EMA (3 de noviembre de 2026) admite ya los factores de ICH M7 para tratamientos más cortos que toda la vida: la AI se multiplica por 80 si el tratamiento dura un mes o menos, por 13,3 si dura de uno a doce meses y por 6,7 si dura de uno a diez años. Por encima de diez años se aplica la AI sin ajuste.

La lista de nitrosaminas con AI establecida está en el Apéndice 1 del documento de la EMA y se actualiza con frecuencia. Consulta siempre la versión vigente; las cifras de esta guía corresponden a la revisión 24 del documento (3 de noviembre de 2026).

NDSRIs y CPCA: cuando la impureza se parece al activo.

Una NDSRI (nitrosamine drug substance-related impurity) es una nitrosamina con estructura parecida a la del activo: normalmente, el propio activo o uno de sus fragmentos con una amina secundaria nitrosada. Casi nunca hay estudios de carcinogenicidad para ellas, así que su límite se estima.

Para estimarlo, la EMA incorporó el 7 de julio de 2023 el enfoque de categorización de potencia carcinogénica (CPCA). Se cuentan los hidrógenos en posición alfa del grupo N-nitroso y se suman rasgos estructurales que activan o desactivan la molécula; el resultado la coloca en una de cinco categorías. La FDA publicó en agosto de 2023 una guía equivalente para NDSRIs.

La CPCA no se aplica a nitrosaminas con datos toxicológicos propios, como NDMA, ni a aquellas en las que el grupo N-nitroso está en un anillo heteroaromático. Un Ames mejorado negativo, hecho según el protocolo publicado, permite controlar la impureza a 1,5 µg/día. La FDA pidió que las NDSRIs de los medicamentos de su mercado cumplieran sus límites recomendados antes del 1 de agosto de 2025.

La revisión 24 de la EMA aclara también qué hacer con otros compuestos N-nitroso que no son nitrosaminas: la CPCA no sirve para ellos, un Ames negativo permite controlarlos a 1500 ng/día y, sin un dato propio bien justificado, se les aplica un umbral de 18 ng/día. Los factores por duración del tratamiento no se aplican a estos compuestos.

Qué pedir al fabricante del activo.

Al fabricante del activo pídele una evaluación de riesgo de nitrosaminas firmada, específica de su ruta y de su planta, y los datos que la respaldan. Una declaración genérica de «libre de nitrosaminas» no sirve como evidencia.

1. Evaluación de riesgo de la ruta de síntesis, incluida la del material de partida: aminas, nitritos y otros nitrosantes en cada etapa, disolventes y reactivos recuperados, aguas, equipos compartidos.
2. Nitrosaminas identificadas como posibles, con su AI (Apéndice 1 de la EMA, categoría CPCA o dato propio) y su justificación.
3. Resultados de lotes con un método validado cuyo límite de cuantificación esté por debajo del límite aplicable. Revisa el límite de cuantificación, no solo el «no detectado».
4. Impurezas con aminas vulnerables. La EMA pide a los titulares solicitar al fabricante información sobre impurezas con aminas secundarias o terciarias, aunque estén por debajo del umbral de identificación de ICH Q3A. Las necesitas para evaluar la formación en tu producto.
5. Compromiso de aviso ante cualquier cambio de proceso, proveedor de material de partida o disolvente recuperado.

Si el activo va a Brasil, la ANVISA espera esta evaluación en la sección 3.2.S.3.2 del DIFA y remite a su Guía 50 sobre control de nitrosaminas. Lo explicamos en la guía de CADIFA. Si el activo es clorhidrato de metformina o un sartán como el losartán, pide además el historial de resultados desde 2019.

Qué pedir al de los excipientes.

Al fabricante del excipiente pídele, sobre todo, el contenido de nitritos y nitratos y el cuestionario de IPEC sobre riesgo de nitrosaminas cumplimentado. La EMA señala que hay nitritos en muchos excipientes comunes y que una NDSRI puede superar su límite aunque esos niveles sean muy bajos.

• Cuestionario de IPEC. IPEC Federation publicó en octubre de 2025 la versión 2 de su cuestionario para la evaluación del riesgo de nitrosaminas en excipientes, y recomienda usarla en todas las evaluaciones nuevas. Empieza con una matriz por estructura y origen del excipiente y reconoce los nitritos como factor de riesgo.
• Datos de nitritos por lote o por campaña, con método y límite de cuantificación. Un valor medio sin dispersión dice poco.
• Origen del agua y tratamientos del proceso, y si hay aminas o agentes nitrosantes en alguna etapa.
• Estabilidad del perfil: si el nitrito cambia con el tiempo o con el envase.

El riesgo total depende de la proporción de cada excipiente en la fórmula. En un comprimido con mucha celulosa microcristalina o povidona, un nitrito bajo en ppm puede pesar más que en un excipiente minoritario. Por eso conviene tener los datos de todos, no solo de los sospechosos.

Antes de decidir: los límites y las listas cambian. Comprueba la revisión vigente del documento de preguntas y respuestas de la EMA, su Apéndice 1 y, si exportas a EE. UU., la página de límites de la FDA.

En qué te ayuda Isomara.

Isomara representa a fabricantes GMP ante laboratorios de Latinoamérica. Antes de cotizar un activo o un excipiente pedimos al fabricante su evaluación de nitrosaminas, los resultados de lote y, para excipientes, el cuestionario de IPEC; revisamos que estén completos y te los entregamos ordenados junto al resto de la documentación del lote. La decisión sobre tu producto sigue siendo de tu equipo de calidad.