Cómo leer un CoA: un ejemplo comentado.

Qué dice un CoA y qué no.

Un certificado de análisis (CoA) dice que un lote concreto se analizó frente a una especificación y la cumplió. Nada más. No dice que la especificación sea adecuada para tu medicamento, ni que la planta cumpla GMP, ni que el siguiente lote vaya a salir igual.

La especificación es la otra mitad del documento. ICH Q6A la define como una lista de ensayos, con referencia a los métodos analíticos y criterios de aceptación: límites numéricos, intervalos u otros criterios. Un CoA solo tiene sentido si sabes con qué especificación se emitió y si esa especificación es la que figura en tu registro o en tu acuerdo con el fabricante.

ICH Q7 pide que el fabricante emita un CoA auténtico de cada lote cuando se le solicite (apartado 11.40). En esta guía lo recorremos con un ejemplo de clorhidrato de metformina; la lógica es la misma para el ibuprofeno, el paracetamol o cualquier otro activo. Qué otros documentos acompañan al lote está en los nueve papeles de un lote.

La cabecera: quién, qué lote y hasta cuándo.

Antes de mirar un solo resultado, lee la cabecera. Es donde aparecen la mayoría de los problemas, y se revisa en un minuto.

• Producto y grado. Nombre del activo y grado o norma: Ph. Eur., USP o ambas. Si tu registro remite a la Ph. Eur., un CoA analizado solo según la USP no te sirve tal cual, aunque los límites se parezcan.
• Número de lote. Tiene que coincidir con la etiqueta de los envases y con el albarán o la factura.
• Fechas. Fecha de fabricación, de liberación y de reanálisis o caducidad (ICH Q7, 11.41).
• Fabricante original. Nombre, dirección y teléfono del fabricante que produjo el lote (11.43). No vale la dirección de una oficina comercial.
• Firma. Fecha y firma de personal autorizado de la unidad de calidad (11.43). Un CoA sin firma ni nombre de quien libera no es un CoA.

Si el CoA lo emite un agente o un bróker, ICH Q7 pide además que identifique el laboratorio que hizo el análisis y al fabricante original, y que lleve adjunta una copia del certificado original de ese lote (11.44). Un CoA con el logotipo del intermediario y sin el original detrás es, por definición, incompleto.

El ejemplo: un lote de metformina.

Este es el cuerpo de un CoA de clorhidrato de metformina como los que recibe un laboratorio. El lote y los resultados son inventados; los criterios de aceptación son los de la monografía de la Farmacopea Europea en ediciones anteriores, más dos ensayos que no están en ella.

Compara con la edición vigente: la monografía 0931 de la Ph. Eur. se revisó en el suplemento 13.3, con un método nuevo de sustancias relacionadas. Los límites de este ejemplo sirven para enseñar a leer un CoA, no como especificación. La tuya sale de la edición de la farmacopea que cite tu registro.

Línea a línea: lo que hay que mirar.

Identificación. La Ph. Eur. ofrece dos combinaciones: la «primera identificación» (IR frente a la sustancia de referencia más la reacción de cloruros) y la «segunda», con más ensayos y sin IR, una alternativa que la farmacopea prevé para casos concretos. Un fabricante de activo que libera lotes debería usar la primera. Si el CoA cita la segunda, pregunta por qué.

Impurezas con cifra. ICH Q7 pide que el CoA recoja cada ensayo con su criterio de aceptación y el resultado numérico obtenido cuando el resultado es numérico (11.42). «Cumple» al lado de un límite de impurezas no informa de nada: no sabes si el lote está al 10 % o al 99 % del límite. ICH Q3A recomienda además dar las impurezas por debajo del 1,0 % con dos decimales.

La impureza nombrada. En la metformina, la impureza especificada de la Ph. Eur. es la A, la cianoguanidina, con un límite muy bajo. La monografía lista otras impurezas detectables, entre ellas la F, que es la dimetilamina: la amina que, con un nitrito, forma NDMA. Si el fabricante la controla, que lo diga.

Los umbrales de ICH Q3A. Fijan a partir de qué nivel una impureza debe notificarse, identificarse o cualificarse, según la dosis máxima diaria. Están pensados para sustancias nuevas, pero se usan como referencia para todas, y la metformina cae en la fila más estricta: su dosis máxima es de 3 g al día en la ficha técnica británica y de 2550 mg en la estadounidense.

En el ejemplo, «cualquier otra impureza» tiene un límite del 0,10 %, el doble del umbral de identificación de ICH Q3A para esta dosis. Si tu autoridad aplica Q3A a tu registro, puede que necesites del fabricante algo más que la monografía: el perfil de impurezas con su identidad.

Pérdida por desecación y valoración. La valoración se expresa sobre sustancia seca, así que depende de la pérdida por desecación. Un 99,8 % con una pérdida del 0,11 % es coherente. Si la pérdida por desecación es alta, mira si el CoA corrige la valoración.

Lo que no está en la monografía.

La monografía no es toda la especificación. Hay controles que dependen de la ruta de síntesis de cada fabricante y que, por eso, no puede fijar la farmacopea.

• Disolventes residuales. ICH Q3C solo obliga a controlar los disolventes usados o generados en la fabricación o purificación. El metanol es de clase 2, con límite de 3000 ppm; el etanol, la acetona y el 2-propanol, de clase 3, con 5000 ppm sin justificación. Si solo hay disolventes de clase 3, basta la pérdida por desecación. Pide la lista de disolventes de la ruta y comprueba que el CoA controla los de clase 2.
• Impurezas elementales. Los ensayos clásicos de metales pesados se eliminaron de las monografías de la Ph. Eur. a partir del suplemento 9.3, en 2018. ICH Q3D sustituye el ensayo por una evaluación de riesgo, que se hace sobre el medicamento terminado. Del fabricante del activo necesitas su declaración de impurezas elementales, no un «metales pesados ≤ 10 ppm».
• Nitrosaminas. La FDA fija una ingesta aceptable de NDMA de 96 ng al día y la convierte en ppm dividiéndola por la dosis máxima diaria. Con 3 g al día salen 0,032 ppm; con 2550 mg, unos 0,038 ppm. Por eso el límite de cuantificación del método debe quedar por debajo: «no detectada» sin límite de cuantificación no sirve. Lo explicamos en la guía de nitrosaminas.
• Requisitos de tu proceso. Granulometría, densidad aparente o forma cristalina no suelen estar en la monografía, pero deciden si el activo se comprime. Si los necesitas, tienen que estar en la especificación acordada y en el CoA.

Las señales que deben frenarte.

1. «Cumple» donde debería haber un número. En impurezas, valoración, pérdida por desecación o disolventes, ICH Q7 pide el resultado numérico.
2. Farmacopea sin edición. «Ph. Eur.» a secas no dice qué versión de la monografía se aplicó. Las monografías cambian, como la de la metformina en el suplemento 13.3.
3. Resultados idénticos en lotes distintos. Dos lotes con la misma valoración y las mismas impurezas al tercer decimal son raros. Compara varios CoA del mismo fabricante.
4. Ensayos que no se hicieron. ICH Q6A admite ensayos periódicos (skip testing) solo si están justificados y aprobados por la autoridad. Si un ensayo aparece como «periódico» o falta en algunos lotes, pide la justificación.
5. Fechas incoherentes. Liberación anterior a la fabricación, o un periodo de reanálisis más largo que el que respaldan los estudios de estabilidad que te enseñaron.
6. Datos que no casan. Lote, fabricante o cantidad distintos entre CoA, etiqueta y albarán.
7. Sin firma o reemitido sin original. Ver la cabecera.

Ninguna de estas señales prueba un fraude, pero cada una merece una pregunta por escrito antes de aprobar el lote. Y el CoA no sustituye tu análisis de recepción: lo que diga tu procedimiento de calificación del proveedor sobre qué ensayos repites tú sigue valiendo.

En qué te ayuda Isomara.

Isomara representa a fabricantes GMP y no compra, almacena ni reenvasa mercancía, así que el CoA que recibes es siempre el del fabricante original, firmado por su unidad de calidad. Antes de cotizar te enviamos un CoA de un lote reciente y la especificación con la que se emite, y comprobamos que tenga resultados numéricos, la edición de la farmacopea y los ensayos fuera de monografía que pide tu producto. Si falta algo, se lo pedimos al fabricante antes de que decidas. La aprobación del lote sigue siendo de tu equipo de calidad.