PH 101 o PH 102: cómo elegir el grado de celulosa.

Una monografía, varios polvos.

La celulosa microcristalina es, según la USP-NF, celulosa purificada y parcialmente despolimerizada que se obtiene tratando con ácidos minerales la alfa celulosa de pulpa de material vegetal fibroso. Su monografía está armonizada entre la Farmacopea Europea, la japonesa y la USP-NF en el marco del PDG; el texto armonizado es oficial en la USP-NF desde el 1 de diciembre de 2019.

Lo que la monografía controla es la sustancia: identificación, grado de polimerización (no más de 350), pH entre 5,0 y 7,5, conductividad, sustancias solubles en agua (≤ 0,25 %) y en éter (≤ 0,05 %), pérdida por desecación (≤ 7,0 %), residuo de ignición (≤ 0,1 %) y límites microbiológicos. Ninguno de esos ensayos dice cuánto mide la partícula ni cómo fluye el polvo.

Las dos farmacopeas lo tratan de forma distinta:

• USP-NF. Pide que el etiquetado indique los valores nominales de pérdida por desecación, densidad aparente y grado de polimerización, y que la densidad aparente del lote esté dentro de lo declarado. El tamaño de partícula es opcional: si el fabricante lo declara, debe dar d10, d50 y d90 con su intervalo y la técnica usada, si no es el tamizado analítico. Estas partes son texto nacional de la USP, no armonizado.
• Ph. Eur. (monografía 0316). Incluye una sección de características relacionadas con la funcionalidad que cita la distribución del tamaño de partícula (2.9.31 o 2.9.38) y el flujo del polvo (2.9.36) como relevantes cuando la celulosa se usa como aglutinante, diluyente o disgregante. Esa sección no es obligatoria: no hace falta comprobarla para cumplir la monografía.

Dicho de otro modo: dos celulosas pueden cumplir la misma monografía y comportarse de forma muy distinta en tu compresora. El grado lo define el fabricante en su ficha técnica, no la farmacopea.

Qué significan 101, 102, 112 y 200.

La numeración nació con una marca comercial y hoy casi todos los fabricantes la usan como referencia. Estos son los valores que publica uno de ellos para sus grados de bajo contenido en nitritos, que en la propia hoja declara equivalentes en especificación a los estándar:

La diferencia entre el 101 y el 102 es, sobre todo, el tamaño de partícula. La misma química, la misma humedad y una densidad parecida; pero la partícula del 102 dobla a la del 101, y eso cambia cómo fluye el polvo y cómo llena la matriz.

Qué grado para cada proceso.

Granulación húmeda: 101. En la granulación el flujo lo aporta el granulado, no la celulosa. La partícula fina del 101 se reparte mejor en la masa húmeda, y es el grado que los fabricantes indican también para extrusión-esferonización, la técnica de los pellets para cápsulas.

Compresión directa: 102. Sin granulación, la mezcla tiene que fluir sola desde la tolva y llenar cada matriz con el mismo peso a velocidad de producción. La partícula mayor del 102 fluye mejor que la del 101 y es el punto de partida habitual. También es el grado indicado para granulación seca por compactación con rodillos.

Compresoras rápidas o mezclas que no fluyen: 200. Si con el 102 el peso de los comprimidos varía demasiado, el 200 mejora el flujo. El precio que se paga es que una partícula grande se mezcla peor con un activo muy fino.

Activos sensibles a la humedad: 112. Mismo tamaño que el 102 con la humedad por debajo del 1,5 %. Ese valor solo se mantiene si el envase llega cerrado y se pesa en una sala con la humedad controlada: la celulosa vuelve a captar agua del ambiente.

Dos detalles que no dependen del grado. La celulosa microcristalina se deforma de forma plástica al comprimirse, y los materiales así son sensibles al lubricante: con demasiado estearato de magnesio o demasiado tiempo de mezclado, el comprimido pierde dureza. Y aunque la celulosa ayuda a disgregar, muchas fórmulas de compresión directa añaden un superdisgregante como la croscarmelosa sódica. Existe además la celulosa microcristalina silicificada, coprocesada con dióxido de silicio coloidal: tiene monografía propia en la USP-NF, así que en tu fórmula es otro excipiente, no otro grado.

Cambiar de grado es cambiar la fórmula.

La guía SUPAC-IR de la FDA, que clasifica los cambios posteriores a la aprobación de los comprimidos de liberación inmediata, pone este caso como ejemplo de cambio de nivel 2, los que pueden tener un impacto significativo en la calidad y el comportamiento de la fórmula: «Change in the technical grade of an excipient. (Example: Avicel PH102 vs. Avicel PH200.)».

Para un cambio así, la FDA pide un lote con tres meses de estabilidad acelerada, un lote en estabilidad a largo plazo y una documentación de disolución que depende de la solubilidad y la permeabilidad del activo, desde un único punto hasta perfiles en varios medios comparables con los de la fórmula aprobada. Y se presenta como suplemento con aprobación previa, no en el informe anual.

Es una guía de Estados Unidos, pero el razonamiento sirve en cualquier país: pasar de 102 a 200, o de 101 a 102, toca una propiedad que la monografía no controla y que decide cómo se comprime tu producto. Qué documentación pide tu autoridad para ese cambio depende de su normativa de modificaciones del registro; consúltalo con ella antes de cambiar.

Cambiar de fabricante sin cambiar el número del grado no es, sobre el papel, un cambio de grado. En la práctica puede serlo: si la distribución de tamaño, la densidad o la humedad del nuevo proveedor difieren de las del validado, el comprimido puede cambiar aunque el CoA cumpla la monografía. Compara las dos fichas técnicas y haz un lote piloto antes de decidir.

Qué pedir al fabricante.

1. La ficha técnica del grado. Con la distribución de tamaño de partícula (d10, d50 y d90, o las fracciones por tamiz), la densidad aparente y la compactada, la humedad y el método de cada medida. Sin método, la cifra no se puede comparar.
2. Qué parámetros están en la especificación. Un valor «típico» en la ficha no es lo mismo que un límite que se analiza en cada lote. Pregunta cuáles de esos parámetros aparecen en el CoA con su resultado.
3. Tres CoA de lotes recientes. Para ver cuánto varían de verdad el tamaño, la densidad y la humedad entre lotes. Cómo leerlos está en la guía cómo leer un CoA.
4. Nitritos. Si tu activo tiene aminas secundarias o terciarias, pide nitritos de lotes recientes o un grado bajo en nitritos con el límite en el CoA: hay fabricantes que lo ofrecen con un máximo de 200 µg/kg. Lo explicamos en la guía de nitritos en excipientes.
5. Microbiología del lote. Es un material de origen vegetal: la monografía fija un recuento aerobio total de hasta 10³ UFC/g, uno de hongos y levaduras de hasta 10² UFC/g y la ausencia de cuatro patógenos.
6. Grado alimentario, si lo necesitas. Para suplementos, confirma que el fabricante certifica también el mismo grado como E 460(i).
7. La muestra del mismo grado y la misma planta. Una muestra de otra planta del grupo no valida el lote que vas a recibir.

Una señal para desconfiar: un proveedor que ofrece una celulosa «equivalente al 102» y no te da la distribución de tamaño ni el método con que la mide. El número del grado es una referencia comercial; la equivalencia se demuestra con datos.

Compara con la edición vigente: los requisitos de la USP-NF citados son los del texto armonizado oficial desde el 1 de diciembre de 2019, y los de la Ph. Eur. corresponden a la monografía 0316. Las tablas de grados son de las fichas técnicas de dos fabricantes consultadas el 14 de noviembre de 2026; las del tuyo pueden ser distintas.

En qué te ayuda Isomara.

Isomara representa a fabricantes GMP de excipientes y no compra, almacena ni reenvasa mercancía. Cuando nos pides celulosa microcristalina, te enviamos con la cotización la ficha técnica del grado con el método de cada medida, CoA de lotes recientes y, si los necesitas, los nitritos. Si ya tienes un proceso validado, mándanos tu especificación o la ficha del grado que usas y comparamos punto por punto antes de que pidas la muestra. La decisión de cambiar de grado o de proveedor sigue siendo de tu equipo técnico.